細(xì)胞治療生產(chǎn)的當(dāng)前挑戰(zhàn)
將基于細(xì)胞的產(chǎn)品放行并及時(shí)送到診所、以治療患者的后勤工作可能具有挑戰(zhàn)性，產(chǎn)量和可放大性在滿足臨床預(yù)測(cè)方面也可能存在問(wèn)題。了解并仔細(xì)評(píng)估在開(kāi)發(fā)早期向市場(chǎng)提供細(xì)胞療法的潛在瓶頸，對(duì)于開(kāi)發(fā)可行的產(chǎn)品生命周期至關(guān)重要。細(xì)胞治療領(lǐng)域正在研究不同的細(xì)胞類型，這些細(xì)胞可能更脆弱，并且不適合許多當(dāng)前生物制藥在其生產(chǎn)過(guò)程中使用的現(xiàn)成解決方案。我們?nèi)绾芜M(jìn)行擴(kuò)展，以供應(yīng) 1,000、10,000 或更多受試者，并確保我們?nèi)匀粨碛锌杀鹊漠a(chǎn)品？必須開(kāi)發(fā)定義明確的工藝和特征良好的產(chǎn)品，并避免效力的任何變化。此外，例如，當(dāng)細(xì)胞產(chǎn)物已從多能干細(xì)胞分化為新的細(xì)胞類型時(shí)，必須在放大過(guò)程中保持細(xì)胞的特性和純度。
材料通常也是生物生產(chǎn)中的一個(gè)挑戰(zhàn)。在當(dāng)今世界，擁有單一來(lái)源或定制材料會(huì)增加流程和業(yè)務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)。隨著 COVID-19 大流行引起的供應(yīng)鏈問(wèn)題的增加，有必要建立質(zhì)量協(xié)議，以及使二級(jí)供應(yīng)商多樣化和安全。與材料供應(yīng)商合作變得越來(lái)越重要，尤其是在臨床開(kāi)發(fā)的不同階段。此外，確保供應(yīng)商能夠處理您的預(yù)測(cè)和時(shí)間表也很關(guān)鍵。在尋找 GMP 級(jí)材料或人源和/或動(dòng)物源材料的替代品時(shí)，用于細(xì)胞治療產(chǎn)品的材料質(zhì)量也可能是一個(gè)挑戰(zhàn)。在將組件引入生產(chǎn)過(guò)程并建議制定升級(jí)關(guān)鍵材料的計(jì)劃時(shí)，材料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是必不可少的。最后，培養(yǎng)基和生長(zhǎng)因子的價(jià)格對(duì)商品成本有顯著影響，與供應(yīng)商或合同生產(chǎn)組織合作，以降低這些成本是幫助患者更好地負(fù)擔(dān)得起和獲得這些療法的關(guān)鍵。
細(xì)胞治療生產(chǎn)中的其它挑戰(zhàn)包括，對(duì)于一些新產(chǎn)品，很難找到具有合適專業(yè)知識(shí)的合同開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)組織 (CDMO)，無(wú)論是在工藝方面還是在分析方面。此外，許多這些治療需要大量細(xì)胞。如果可以提高細(xì)胞效力 - 例如，通過(guò)基因編輯和定向分化 - 這反過(guò)來(lái)將減少每劑所需的細(xì)胞數(shù)量，減輕放大要求，并可能降低每劑成本。此外，后期生產(chǎn)程序會(huì)影響產(chǎn)品對(duì)于患者的可及性。產(chǎn)品存儲(chǔ)、產(chǎn)品保質(zhì)期、分發(fā)、物流和合規(guī)性等多個(gè)領(lǐng)域的關(guān)鍵決策可以對(duì)產(chǎn)品的生命周期做出積極貢獻(xiàn)。
自動(dòng)化的局限性
在 ViaCyte，胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞的生產(chǎn)是一個(gè)約 30 天的過(guò)程，其中培養(yǎng)的時(shí)間和復(fù)雜性導(dǎo)致顯著的無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)。在細(xì)胞療法生產(chǎn)中，通過(guò)工藝驗(yàn)證、操作員培訓(xùn)和環(huán)境監(jiān)測(cè)等方式管理無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)，并轉(zhuǎn)向封閉且可能自動(dòng)化的工藝過(guò)程是未來(lái)的最佳方向。
在自動(dòng)化方面，細(xì)胞治療領(lǐng)域的工藝開(kāi)發(fā)挑戰(zhàn)之一是利用現(xiàn)成的技術(shù)，而不是為了放大工藝而修改設(shè)備。通常，細(xì)胞療法的生產(chǎn)方法是新穎的，且是定制的；我們?nèi)绾潍@得這些細(xì)胞療法的現(xiàn)成和/或自動(dòng)化流程？在大多數(shù)情況下，該行業(yè)仍在就如何與技術(shù)提供商合作開(kāi)發(fā)自動(dòng)化所需的機(jī)器人技術(shù)進(jìn)行調(diào)整，因此這個(gè)問(wèn)題仍有待回答。隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，希望在早期開(kāi)發(fā)中可以利用標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)備，并且會(huì)從定制轉(zhuǎn)向通用型的平臺(tái)。目前，為了滿足對(duì)定制解決方案的需求，工藝開(kāi)發(fā)工程師與細(xì)胞治療領(lǐng)域的合作者密切合作 - 幸運(yùn)的是，有一些很棒的合作者：Invetech、PBS Biotech、Cytiva、Pall、Millipore Sigma、Thermo Fisher 等。隨著細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展，生物工藝行業(yè)越來(lái)越意識(shí)到合作伙伴關(guān)系的重要性。然而，即使通過(guò)協(xié)作，也必須認(rèn)識(shí)到開(kāi)發(fā)新的或定制的設(shè)備和工藝需要時(shí)間 - 因此，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中盡早開(kāi)始擴(kuò)大規(guī)模以及踏上自動(dòng)化的道路至關(guān)重要。
提高產(chǎn)量的局限性
ViaCyte以及該領(lǐng)域的其它公司面臨的挑戰(zhàn)之一是使用細(xì)胞團(tuán)塊或球體，甚至類器官，而不是單細(xì)胞懸浮液（圖 1)。由于這些多細(xì)胞體的物理特性，冷凍保存通常不是很有效，需要優(yōu)化才能獲得可行的解凍后高產(chǎn)量。
冷凍保存對(duì)于這些多細(xì)胞產(chǎn)品來(lái)說(shuō)可能是一個(gè)巨大的障礙，盡管有機(jī)會(huì)利用受控速率冷凍機(jī)并優(yōu)化冷凍曲線，以獲得更好的產(chǎn)量。正在開(kāi)發(fā)新的低溫保存介質(zhì)并確定小分子以改進(jìn)這一關(guān)鍵工藝步驟?；蛘撸恍┬〗M正在研究冷凍保存前多細(xì)胞球體的解離，以提高解凍后的產(chǎn)量。在某些情況下，這種方法甚至被證明有可能作為特定細(xì)胞群的陽(yáng)性選擇步驟。典型的冷凍防腐劑二甲基亞砜 (DMSO) 的毒性是該領(lǐng)域的另一個(gè)挑戰(zhàn)。放大通常會(huì)帶來(lái)更長(zhǎng)的處理時(shí)間，這可能導(dǎo)致更長(zhǎng)時(shí)間地暴露于 DMSO 毒性并降低產(chǎn)量。因此，表征這些關(guān)鍵工藝參數(shù)并確?？梢栽诠に嚹芰Φ臅r(shí)間限制內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)非常重要。
除了低溫保存，優(yōu)化生物反應(yīng)器中的培養(yǎng)參數(shù)也有助于提高產(chǎn)量。開(kāi)發(fā)培養(yǎng)基配方，以確定丙酮酸、葡萄糖或氨基酸等營(yíng)養(yǎng)素的最佳濃度，以及了解特定細(xì)胞類型的最佳培養(yǎng)基置換過(guò)程（例如補(bǔ)料分批或灌流）可以提高細(xì)胞產(chǎn)量。
降低商品成本
基于細(xì)胞的產(chǎn)品的很大一部分成本通常歸因于培養(yǎng)基、添加物和一次性材料。在引入封閉系統(tǒng)和定制培養(yǎng)基時(shí)，小規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，每劑的成本可能很高。然而，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，努力提高放大效率，同時(shí)通過(guò)“背靠背”生產(chǎn)，最大限度地提高設(shè)施和人員的生產(chǎn)率，最終將導(dǎo)致每劑成本的降低。對(duì)于許多細(xì)胞治療公司而言，這些效率在3期或商業(yè)生產(chǎn)開(kāi)始時(shí)才開(kāi)始顯現(xiàn)。
通過(guò)自動(dòng)化可以使工藝更加穩(wěn)健，同時(shí)降低商品成本。一次性材料通常非常昂貴，因此如果設(shè)施和能力可用，可以驗(yàn)證使用不銹鋼和在位清洗來(lái)抵消成本。利用 CRO 可以提供降低間接成本的優(yōu)勢(shì)，尤其是當(dāng)每年生產(chǎn)的批次很少時(shí) - 例如，外包標(biāo)準(zhǔn)化分析。最后，一些培養(yǎng)基成分很昂貴 - 如果 IP 和/或?qū)I(yè)知識(shí)允許，在內(nèi)部生產(chǎn)這些生長(zhǎng)因子或其它培養(yǎng)基添加物，或與供應(yīng)商或合同生產(chǎn)組織 (CMO) 合作，可以節(jié)省成本。
分析開(kāi)發(fā)的能力是一項(xiàng)關(guān)鍵的放大資產(chǎn)
投資于穩(wěn)健的檢測(cè)開(kāi)發(fā)能力是結(jié)構(gòu)良好的質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (QbD) 戰(zhàn)略的基石，用于在放大期間維持產(chǎn)品的可比性，包括效力。維持細(xì)胞產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA)，或在生產(chǎn)過(guò)程中將物理、化學(xué)、生物或微生物特性控制在適度的限度內(nèi)，可確保達(dá)到治療效果所需的產(chǎn)品質(zhì)量?？刂朴绊懠?xì)胞 CQA 的各種關(guān)鍵工藝參數(shù) (CPP) 應(yīng)該有助于穩(wěn)定且一致地大規(guī)模生產(chǎn)治療性干細(xì)胞衍生產(chǎn)品。建立可用于建立和常規(guī)測(cè)量這些 CCP/CQA 的一致、合格且可靠的測(cè)定方法，確保清楚地了解和維護(hù)影響產(chǎn)品性能的輸入/輸出參數(shù)。
縮短工藝和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)間表的建議
快速開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵是保持質(zhì)量和管理風(fēng)險(xiǎn)。
如今，監(jiān)管機(jī)構(gòu)擁有更多提供快速審查或加速批準(zhǔn)的途徑 - 突破性療法認(rèn)定等舉措。然而，即使不遵循快速通道，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的密切合作仍然至關(guān)重要。召開(kāi)新藥研究前會(huì)議、以盡早開(kāi)始對(duì)話很有用。之后，舉行 C 類化學(xué)、生產(chǎn)和控制會(huì)議將確保您的戰(zhàn)略保持一致，并可能降低成本和縮短上市時(shí)間。通過(guò)這些早期的監(jiān)管對(duì)話，可以避免在提交生物許可證申請(qǐng)后被認(rèn)為生產(chǎn)或控制策略不充分。
接觸關(guān)鍵人員，包括高素質(zhì)的科學(xué)家和工程師，也很重要。具有正確心態(tài)的人是關(guān)鍵，尤其是在細(xì)胞療法中，您會(huì)希望人們創(chuàng)造性地突破界限。細(xì)胞治療領(lǐng)域致力于為患者服務(wù)，這反過(guò)來(lái)又創(chuàng)造了一種充滿活力的文化，并推動(dòng)確定能夠改善患者健康和生活質(zhì)量的解決方案。擁有具有廣泛專業(yè)知識(shí)和背景的各種人員也很有價(jià)值，可以提供多元化思維的好處。ViaCyte 在多樣性、公平性和包容性 (DEI) 方面取得成功，確保團(tuán)隊(duì)不僅在專業(yè)經(jīng)驗(yàn)方面而且在一般背景方面都具有多樣性。這有助于團(tuán)隊(duì)最終產(chǎn)生更強(qiáng)大的細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)方法。此外，以目標(biāo)為導(dǎo)向并在部門之間進(jìn)行跨職能協(xié)作（而不是形成孤島）對(duì)于支持效率和生產(chǎn)力至關(guān)重要。
同樣，與供應(yīng)商密切合作是關(guān)鍵，與關(guān)鍵意見(jiàn)領(lǐng)袖的密切接觸也是如此。技術(shù)布局是選擇最佳開(kāi)發(fā)和擴(kuò)展平臺(tái)的核心。找出是否有現(xiàn)成的解決方案或方法來(lái)盡量減少建立細(xì)胞生產(chǎn)過(guò)程所需的“零件”。在心態(tài)方面，請(qǐng)記住，早期的戰(zhàn)略投資將通過(guò)延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期并在以后得到回報(bào)。
行動(dòng)要點(diǎn)
新型細(xì)胞療法需要?jiǎng)?chuàng)新。在整個(gè)治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中，無(wú)論是過(guò)程自動(dòng)化還是提高產(chǎn)量，這都是必不可少的。與供應(yīng)商合作 - 無(wú)論是材料、設(shè)備、定制設(shè)備還是自動(dòng)化 - 都是關(guān)鍵。更早地關(guān)注或投資開(kāi)發(fā)工藝流程，及時(shí)完成步驟以滿足關(guān)鍵的臨床和監(jiān)管時(shí)間表。
啟動(dòng)與 CMO/CDMO 的合作，雙方共同努力，為高質(zhì)量的細(xì)胞產(chǎn)品提供創(chuàng)造性和創(chuàng)新的解決方案。確定具有最大產(chǎn)品生命周期跑道的放大平臺(tái)。盡可能簡(jiǎn)化；考慮放大過(guò)程是否可以利用一個(gè)生產(chǎn)平臺(tái)。在早期工藝開(kāi)發(fā)期間，應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期和商品成本的每個(gè)相關(guān)方面，以提高效率并最終最大限度地提高為患者提供安全有效的細(xì)胞療法的能力。
原文：K.Kemp, S.Rieck, Key considerations for early investment in the process development of cell-based therapeutics. Cell & Gene Therapy Insights 2022; 8(10), 1407–1412.
