細(xì)胞是所有生物的基本組成部分，而基因可以在細(xì)胞深處找到。基因是 DNA 的一部分，攜帶遺傳信息和生產(chǎn)蛋白質(zhì)的指令，幫助構(gòu)建和維持身體。
細(xì)胞可以控制哪些基因被轉(zhuǎn)錄以及哪些轉(zhuǎn)錄本被翻譯。此外，它們可以對(duì)轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)進(jìn)行生化處理，以影響其活性。轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)控發(fā)生在原核生物和真核生物中，但在真核生物中要復(fù)雜得多。
當(dāng)我們描述細(xì)胞和基因治療的不同方法時(shí)，我們經(jīng)常說“遺傳物質(zhì)”被使用或遞送到細(xì)胞。遺傳物質(zhì)是一個(gè)廣泛的術(shù)語，可以使用不同的類型。
遺傳物質(zhì)
遺傳物質(zhì)通常指 DNA 或 RNA。這些分子串包含指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生蛋白質(zhì)的信息。蛋白質(zhì)在生物體的功能中發(fā)揮著重要作用。
DNA
DNA 存儲(chǔ)遺傳信息，以便細(xì)胞能夠繼續(xù)構(gòu)建蛋白質(zhì)。它是永久性的，并以稱為染色體的形式儲(chǔ)存在細(xì)胞核中。DNA由兩條鏈組成，比RNA大得多?；蚴?DNA 的特定部分，編碼用于制造蛋白質(zhì)的序列（即一組指令）。DNA 的其它部分可以控制蛋白質(zhì)的制造時(shí)間、位置和數(shù)量。
RNA
RNA 是 DNA 中包含的遺傳信息的副本。DNA 是遺傳物質(zhì)的永久存儲(chǔ)格式，而 RNA 分子有助于將這些指令轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。RNA 在細(xì)胞核內(nèi)產(chǎn)生后，大多數(shù) RNA 移動(dòng)到細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞質(zhì)是細(xì)胞核和細(xì)胞膜之間的液體空間。RNA 有許多不同類型。一些RNA攜帶制造蛋白質(zhì)的指令，而其它類型的RNA可以阻止蛋白質(zhì)的制造。RNA 分子在細(xì)胞中僅在有限的時(shí)間內(nèi)具有活性。
細(xì)胞療法
細(xì)胞療法是指出于醫(yī)療目的將自體或同種異體細(xì)胞物料轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)。細(xì)胞療法使用或靶向的干細(xì)胞可分為三類：多能干細(xì)胞（PSC）、成體干細(xì)胞（ASC）和腫瘤干細(xì)胞（CSC）。
多能干細(xì)胞 - PSC
多能干細(xì)胞（PSC）是一組可以無限期維持未分化狀態(tài)的細(xì)胞，并且可以分化為身體的大多數(shù)（如果不是全部）細(xì)胞。
PSC 可產(chǎn)生除胚胎外胎盤細(xì)胞外的所有細(xì)胞類型；它們包括胚胎干細(xì)胞（ESC），存在于植入前胚胎的內(nèi)部囊胚細(xì)胞團(tuán)中；外胚層干細(xì)胞 (EpiSC) 和胚胎生殖細(xì)胞 (EGC)，存在于植入后胚胎中；以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），源自出生后/成年體細(xì)胞在體外的直接重編程。
成體干細(xì)胞 - ASC
ASC 是罕見的未分化細(xì)胞，分布在發(fā)育有機(jī)體器官中的分化或特化細(xì)胞中。與PSC相比，ASC具有更有限的自我更新和分化潛力，通過產(chǎn)生前體細(xì)胞或祖細(xì)胞并最終分化細(xì)胞來補(bǔ)充丟失的細(xì)胞或促進(jìn)細(xì)胞的愈合或生長(zhǎng)。ASC 包括造血干細(xì)胞 (HSC)、皮膚干細(xì)胞 (SSC)、神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。HSC 主要存在于骨髓中（BM) 并產(chǎn)生所有成熟的血細(xì)胞：紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。SSC，如表皮干細(xì)胞和毛囊干細(xì)胞，維持皮膚完整性。NSC 是自我更新的干細(xì)胞，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。MSC 具有中胚層、非造血來源，存在于多種組織中，包括骨髓、脂肪組織、外周血和胎盤。它們可以分化為骨、軟骨和脂肪細(xì)胞，以及外胚層或內(nèi)胚層親本細(xì)胞。與ESC 不同，其主要通過分子和功能分析在胚胎中的起源來定義，ASC 具有不同的定義標(biāo)準(zhǔn)，包括細(xì)胞形態(tài)和表面標(biāo)記是大多數(shù)實(shí)驗(yàn)評(píng)估的首選。然而，ACS 的形態(tài)和表面標(biāo)記通常與成熟細(xì)胞的形態(tài)和表面標(biāo)記無法區(qū)分；因此，ASC 不能輕易地從組織中分離出來，而是在組織提取物中以不同程度的純度富集。ASC 的使用主要是通過 HSC 或 MSC 觀察到的，涵蓋了多個(gè)臨床領(lǐng)域。
腫瘤干細(xì)胞 – CSC
CSC（或腫瘤起始細(xì)胞）存在于實(shí)體瘤和血液腫瘤中，通過多種機(jī)制（例如突變、基因轉(zhuǎn)移、表觀遺傳改變和微環(huán)境因素）起源于正常干細(xì)胞或祖細(xì)胞。CSC 具有自身更新、分化、轉(zhuǎn)移和免疫抑制特性，在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和對(duì)化療和放療的抵抗中發(fā)揮重要作用。CSC 的識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)通常包括表面蛋白標(biāo)志物（例如 CD133、CD44、腫瘤干細(xì)胞相關(guān)抗原）以及代謝/功能特性：例如，高代謝、慢細(xì)胞分裂；然而，它們可能與正常體細(xì)胞/生殖細(xì)胞或其它干細(xì)胞重疊。一般來說，CSC 的臨床應(yīng)用見于腫瘤環(huán)境中，涉及通過不同的信號(hào)通路干擾劑靶向 CSC，從而預(yù)防腫瘤生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)。
細(xì)胞療法的監(jiān)管考慮因素
FDA 根據(jù)”聯(lián)邦法規(guī)”第 21 章 [21 CFR Part 1271.3(d)] 將人體細(xì)胞、組織以及細(xì)胞和組織產(chǎn)品 (HCT/P) 定義為“含有人體細(xì)胞或由人體細(xì)胞組成的物品”或用于植入、移植、輸注或轉(zhuǎn)移到人類接受者體內(nèi)的組織。”屬于這一定義的有幾個(gè)例子，包括源自外周血或臍帶血 (CB) 的 HSC/祖細(xì)胞、經(jīng)過處理的自體軟骨細(xì)胞和合成基質(zhì)上的上皮細(xì)胞。如果治療不符合 21 CFR 1271.3(d) 中 HCT/P 的定義，例如血液成分/衍生物；包括富血小板血漿 (PRP) 和最低限度操作的骨髓抽吸物 (BMA)，21 CFR part 1271 中的規(guī)定不適用。
對(duì)于符合21 CFR 1271.3(d)中HCT/P定義的治療，21 CFR 1271.15(b)進(jìn)一步指導(dǎo)如何監(jiān)管HCT/P。21 CFR 1271.15(b)中的“同一外科手術(shù)(SSP)例外”規(guī)定，如果企業(yè)在同一外科手術(shù)中以原始形式自主收集和給藥HCT/P，則不需要遵守21 CFR 1271中的要求。否則，算法進(jìn)展到21 CFR 1271.10(a)的要求。本標(biāo)題下的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定HCT/P被最低限度地操縱；擬作同類用途的；未與其它活性藥物合用的；無系統(tǒng)性影響的；如果有全身性作用，可以自行給藥或給一/二血緣親屬，如果滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA允許在控制疾病傳播的監(jiān)管指南框架內(nèi)使用細(xì)胞療法，而無需上市前批準(zhǔn)/生物制劑許可申請(qǐng)，僅根據(jù)公共衛(wèi)生服務(wù)(PHS)法案第361節(jié)和21 CFR 1271法規(guī)。否則，如果細(xì)胞療法不符合21 CFR 1271.10(a)下的標(biāo)準(zhǔn)，則根據(jù)聯(lián)邦食品，藥物和化妝品(FD&C)法案和/或PHS法案第351節(jié)和適用法規(guī)將其作為生物制品進(jìn)行監(jiān)管。在這種情況下，細(xì)胞療法需要上市前批準(zhǔn)，企業(yè)需要注冊(cè)療法并申請(qǐng)合法銷售的生物制品許可證，或者如果療法是研究性的，則需要有效的研究性新藥(IND)申請(qǐng)。
了解上述法規(guī)的重要性變得更加明顯，最近FDA已經(jīng)開始積極執(zhí)行，以保護(hù)患者免受未經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，否則按照PHS法案第361節(jié)和21 CFR 1271法規(guī)作為HCT/P分發(fā)。2018年5月，F(xiàn)DA對(duì)一家干細(xì)胞診所向患者提供不合規(guī)的自體基質(zhì)血管餾分 (SVF) 發(fā)起了一項(xiàng)行動(dòng)。2019年6月3日，佛羅里達(dá)州法院做出了有利于FDA的裁決，因?yàn)楦鶕?jù)FDA的論點(diǎn)，從患者身上移除后，分離的SVF不再代表脂肪組織(即不是其原始形式或脂肪組織)，并且因?yàn)镾VF的治療用途不同于脂肪組織的自然功能 (即不打算用于同源用途)。盡管干細(xì)胞診所認(rèn)為CFR 1271.15(b)和21 CFR 1271.10(a)適用于他們的SVF產(chǎn)品，但法院卻不這么認(rèn)為，認(rèn)為該案件違反了聯(lián)邦法律，該產(chǎn)品屬于FD&C法案下的“藥物”，需要預(yù)先批準(zhǔn)。2019年6月25日，法院命令干細(xì)胞診所停止提供SVF服務(wù)，直到進(jìn)一步符合FDA的要求。除了這家SVF診所外，F(xiàn)DA還向其它使用干細(xì)胞和臍帶衍生產(chǎn)品的診所發(fā)出了多次警告。與直覺相反的是，加州一名聯(lián)邦法官拒絕了與前一起訴訟同時(shí)提出的針對(duì)干細(xì)胞治療中心的政府動(dòng)議。在試驗(yàn)中，F(xiàn)DA認(rèn)為該中心使用了非法的SVF療法，這種療法在植入前被處理來治療退行性疾病。根據(jù)FDA的操作發(fā)生在脂肪組織的去除步驟中，從而產(chǎn)生SVF產(chǎn)品，而SSP例外不適用。被告反駁說，盡管移除脂肪組織，他們的SVF沒有改變，因此符合21 CFRPart 1271.22的所有要求。在聽證會(huì)上，法官認(rèn)為SSP例外是明確的，并解讀為它不需要重新植入所有被移除的組織，就像冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)一樣，外科醫(yī)生不植入被移除的血液和多余的動(dòng)脈。基于這一邏輯，法官認(rèn)為SSP例外適用于SVF產(chǎn)品，其天然宿主組織作為收集過程的一部分被移除，而SVF含量沒有進(jìn)一步改變。法院認(rèn)為，F(xiàn)DA對(duì)SSP例外的解釋是“不合理的，造成了執(zhí)法上的不一致”，并認(rèn)為“該機(jī)構(gòu)的解讀必須在合理解釋的范圍內(nèi)?！边@些事件表明，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品使用的規(guī)定令人困惑，可能存在誤解或爭(zhēng)議。
另一方面，其它多細(xì)胞產(chǎn)品，如骨髓抽吸濃縮液(BMAC)，尚未收到FDA警告，并根據(jù)PHS法案第361節(jié)和21 CFR Part 1271的法規(guī)繼續(xù)作為HCT/P使用。
原文：R.Dream, Cell and Gene Therapy Domain and Regulation. American Pharmaceutical Reviews, 2023.
