國產(chǎn)自研1.5萬升超大規(guī)模細胞生物反應(yīng)器下線
導(dǎo)讀： 近年來，隨著國家對生物經(jīng)濟的重視和扶持，國內(nèi)已有公司成功研發(fā)出1.5萬升動物細胞高端生物反應(yīng)器，填補了國內(nèi)1萬升以上高端生物反應(yīng)器空白。近期，儀器信息網(wǎng)走進蘇州沃美生物有限公司一睹了這套設(shè)備的真面目。
當(dāng)前，我國生物醫(yī)藥生物反應(yīng)器設(shè)備雖然已經(jīng)實現(xiàn)了較大程度的國產(chǎn)替代，但是高端產(chǎn)品，尤其是超大規(guī)模生物反應(yīng)器（1萬升以上）仍然嚴(yán)重依賴進口，不僅成本高，而且在關(guān)鍵技術(shù)和維修保養(yǎng)方面也極易被卡脖子。我國在這一領(lǐng)域長期處于空白狀態(tài)，僅通過罐體加工國產(chǎn)化、軟件自控用進口的方式實現(xiàn)部分國產(chǎn)替代。近年來，隨著國家對生物經(jīng)濟的重視和扶持，?我國在上游生物工藝裝備的技術(shù)創(chuàng)新和市場投入程度持續(xù)加大，國內(nèi)已有公司成功研制出全自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)制造，并成功進行了抗體表達工藝的驗證測試。此次超大規(guī)模1.5萬升生物反應(yīng)器的設(shè)計、制造和下線，填補了我國在該領(lǐng)域的空白。
雙方合影
（從左至右：儀器信息網(wǎng)生命科學(xué)編輯李兆坤、沃美生物總經(jīng)理滕小锘博士、儀器信息網(wǎng)客戶成功經(jīng)理康龍、儀器信息網(wǎng)生命科學(xué)編輯樊雪竹）
為了一睹這套設(shè)備的真容，儀器信息網(wǎng)一行走進了這家在生物制造上游產(chǎn)品和服務(wù)有著良好口碑的公司——蘇州沃美生物有限公司（以下簡稱“沃美生物”），并在沃美生物總經(jīng)理滕小锘博士的帶領(lǐng)下進入了超大反應(yīng)器研究和測試車間。那么這套設(shè)備到底有什么特別之處？我國在高端生物反應(yīng)器領(lǐng)域還有哪些難點亟待攻克？……跟著我們的腳步一起去了解吧！
專注高端產(chǎn)品，成功自研國內(nèi)1.5萬升動物細胞生物反應(yīng)器
高端裝備制造業(yè)作為國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，是提升制造業(yè)核心競爭力、實現(xiàn)新型工業(yè)化、建設(shè)制造強國的重要支撐。那么，什么是高端裝備呢？高端裝備又稱先進裝備，是指具備高技術(shù)含量、高附加值的先進工業(yè)設(shè)施設(shè)備，是以高技術(shù)為引領(lǐng)，處于價值鏈高端和產(chǎn)業(yè)核心環(huán)節(jié)，決定整個產(chǎn)業(yè)鏈綜合競爭力的核心裝備。以高端生物反應(yīng)器為例，其“高端化”體現(xiàn)在設(shè)計、制造、運行和維護等各個細節(jié)之中，該系統(tǒng)集成了諸如數(shù)字化設(shè)計、CFD仿真模擬、PAT技術(shù)、QbD設(shè)計理念和智能化控制等關(guān)鍵核心技術(shù)，每一項都需以高度專業(yè)化的人才和精密儀器作為支撐。
“換句話說，誰掌握了最先進的生產(chǎn)力，誰就能在競爭中占據(jù)優(yōu)勢。比如，在細胞株、菌株無較大差異的情況下，不同的裝備最大可造成20%-50%的產(chǎn)量差異?！彪┦拷忉尩?，“我們專注于高端的產(chǎn)品，如今，已經(jīng)有很多企業(yè)開始使用這些高端產(chǎn)品，其中多為行業(yè)龍頭和先進制造企業(yè)。”
在滕博士介紹完高端裝備的概念后，我們也走進了沃美生物工業(yè)反應(yīng)器研究和測試車間。在看到了經(jīng)歷三次技術(shù)和軟件迭代的生物反應(yīng)器系列產(chǎn)品后，這臺完全自主研發(fā)的1.5萬升動物細胞生物反應(yīng)器（DOE-BS15000L）便映入眼簾。
這套1.5萬升動物細胞生物反應(yīng)器總共有三層，所有核心元器件均為進口。在問及為何不選用國產(chǎn)配件時，滕博士表示：“該設(shè)備主要用于人用抗體藥物的生產(chǎn)，國內(nèi)用戶在配件選型階段優(yōu)先考慮具有成熟法規(guī)認證和良好使用記錄的國外供應(yīng)商。對于高端反應(yīng)器的配件來說，國產(chǎn)配件在合規(guī)性、穩(wěn)定性和關(guān)鍵性能方面尚不及進口配件，這也導(dǎo)致了我們在進行國產(chǎn)替代的時候，只能先努力做到整機的國產(chǎn)替代，而對于配件的國產(chǎn)替代來說，仍需要后續(xù)和眾多國產(chǎn)配件商的共同努力。”
DOE系列15000L不銹鋼細胞生物反應(yīng)器系統(tǒng)（DOE-BS15000L）
工業(yè)反應(yīng)器研究和測試車間布局也充分考慮實際GMP生產(chǎn)時的要求，進行了合理化設(shè)計，管廊與主體設(shè)備分區(qū)布置，充分考慮操作和維護保養(yǎng)便捷性。設(shè)置有操作和檢修專用通道，可以方便的對每個配件和每一層管道進行檢修。所有這些設(shè)備都是全自動控制，且具備全生命周期管理功能。同時，整個反應(yīng)器配備了也配置了聯(lián)合華東理工大學(xué)國家生物反應(yīng)器重點實驗室研發(fā)的拉曼在線檢測整體解決方案，可實現(xiàn)包括氨、糖、氨基酸、抗體質(zhì)量屬性等二十幾種物質(zhì)的實時在線檢測。滕博士說，這套用反應(yīng)器的設(shè)計、自控水平和PAT解決方案代表當(dāng)前國內(nèi)生物反應(yīng)器的最高水平。
DOE-BS15000L的背面管道分布圖
在另一間測試實驗室內(nèi)，35L多聯(lián)平行細胞生物反應(yīng)器(圖A和圖B)和第四代500 ml高通量平行智能生物反應(yīng)器（圖C）在實驗臺上一字排開，“我身邊的這款儀器，就是我們最新研制的多聯(lián)高通量平行智能生物反應(yīng)器（WT-IM500），它主要用于高通量工藝開發(fā)，，通過自主開發(fā)的XBIO上位機軟件，可以實現(xiàn)一臺控制器同時操控4-64臺平行生物反應(yīng)器的運行。”滕博士為我們介紹道。同時，他認為多聯(lián)高通量平行智能生物反應(yīng)器的關(guān)鍵技術(shù)主要有以下幾點：罐體的合理性設(shè)計、制造加工精度和平行性、智能傳感器、穩(wěn)定的自控系統(tǒng)和功能強大的數(shù)據(jù)采集和工藝分析軟件?！翱傮w來說，多聯(lián)平行生物反應(yīng)器的技術(shù)方面國內(nèi)外已無明顯差異，并且從最終使用效果來看差別也不大。而在售后服務(wù)方面，進口品牌做的遠不如國內(nèi)品牌，這也是促使用戶從進口品牌轉(zhuǎn)向國產(chǎn)品牌的主要原因之一?！?nbsp;
圖A：DOE-B35多聯(lián)平行細胞生物反應(yīng)器；圖B：多聯(lián)平行生物反應(yīng)器產(chǎn)品線
圖C：WT-IM500 500ml高通量平行智能生物反應(yīng)器
依托華東理工大學(xué)技術(shù)背景穩(wěn)扎穩(wěn)打15載
沃美生物最早成立于2010年，成立初始便與華東理工大學(xué)國家生化工程技術(shù)研究中心（上海）（以下簡稱“工程中心”）建立合作。經(jīng)過十多年的發(fā)展，公司現(xiàn)在形成了圍繞生物醫(yī)藥（動保和人用）、合成生物學(xué)上游關(guān)鍵技術(shù)服務(wù)和相關(guān)產(chǎn)品的業(yè)務(wù)范圍，其中細胞培養(yǎng)基和生物反應(yīng)器是公司的兩大主要產(chǎn)品線。
在企業(yè)發(fā)展歷程墻邊，滕博士與我們回顧了沃美生物的發(fā)展史。公司成立初期，沃美生物在上海以技術(shù)服務(wù)和細胞培養(yǎng)基起家。得益于扎實的技術(shù)基礎(chǔ)，沃美生物培養(yǎng)基的業(yè)務(wù)發(fā)展很快，2012年便在蘇州建立了生產(chǎn)基地。2016年，沃美生物成立了生物反應(yīng)器事業(yè)部，主要開發(fā)各種高端生物反應(yīng)器，2021年，為進一步提高公司的裝備制造能力，沃美生物聯(lián)合琺成制藥系統(tǒng)工程（上海）有限公司（以下簡稱“琺成浩鑫”）共同成立了一家專注于高端生物反應(yīng)器研發(fā)、生產(chǎn)和銷售于一體的合資公司——沃鈦思（南通）生物科技有限公司（以下簡稱“沃鈦思”），并與華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器國家重點實驗聯(lián)合成立了華東理工大學(xué)&沃鈦思智能制造和過程控制聯(lián)合技術(shù)創(chuàng)新轉(zhuǎn)移中心（創(chuàng)新中心），“通過該中心，可以將最前沿的生物反應(yīng)器一系列先進關(guān)鍵技術(shù)及前沿成果實現(xiàn)快速產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移。本次15000升的研發(fā)過程也得到了創(chuàng)新中心的強力支持?！彪┦孔院赖卣f。
滕小锘介紹沃美生物發(fā)展歷程
2024年如此復(fù)雜的環(huán)境，沃美生物生物反應(yīng)器板塊仍實現(xiàn)了穩(wěn)健的發(fā)展。僅7月份新簽1600萬訂單，其中海外訂單超過一半。“得益于國家對于海外市場的支持，加之一帶一路國家的市場需求旺盛，加快了我們產(chǎn)品走出國門的步伐。”滕博士說。
公司15年來一直深植技術(shù)研發(fā)和創(chuàng)新、穩(wěn)扎穩(wěn)打。如今，沃美生物的研發(fā)總面積將近一萬平米，以上海研發(fā)中心為主，并在蘇州姑蘇區(qū)和武漢設(shè)有研發(fā)中心，制造則在張家港工廠。此外，琺成浩鑫的海寧與廣州工廠則承擔(dān)反應(yīng)器的主要生產(chǎn)制造業(yè)務(wù)，滕博士說：“當(dāng)前，我們的制造能力、技術(shù)水平和服務(wù)能力與國內(nèi)其他同類型企業(yè)相比處于前列?！?br>
高端生物反應(yīng)器領(lǐng)域國內(nèi)外仍有差距
據(jù)滕博士介紹，在高端生物反應(yīng)器領(lǐng)域，國內(nèi)外的技術(shù)差距雖然小，但仍存在。這些技術(shù)差距主要體現(xiàn)在以下幾個方面：
第一，微型高通量智能生物反應(yīng)器。該類型儀器對于合成生物學(xué)的研究以及藥物、培養(yǎng)基的開發(fā)至關(guān)重要，目前國內(nèi)還沒有企業(yè)可以在這個方面真正實現(xiàn)高通量和智能化，尤其是在工藝層面的高通量和智能化。
第二，超大規(guī)模生物反應(yīng)器。雖然我國目前可以做到生物反應(yīng)器的大型化，但在高端生物反應(yīng)器的超大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用方面還缺少成功案例。當(dāng)前，我國對于萬升的細胞生物反應(yīng)器基本依賴于進口廠商，或者進口技術(shù)國內(nèi)制造。
第三，核心元器件和傳感器。在自控的儀器儀表、閥門、核心的過程監(jiān)測傳感器等配件方面，尚不能實現(xiàn)完全國產(chǎn)化。部分領(lǐng)域已出現(xiàn)國產(chǎn)化替代產(chǎn)品，但在高端生物醫(yī)藥領(lǐng)域的推廣應(yīng)用還比較匱乏。
第四，基于工藝出發(fā)的理性設(shè)計與放大技術(shù)。如今，大多數(shù)反應(yīng)器的設(shè)計均是在效仿國外，“照葫蘆畫瓢”，但真正的設(shè)計要結(jié)合自己的菌株、產(chǎn)品、工藝等特點。在放大過程中，以往靠的是經(jīng)驗，但真正的放大需要依賴于對工藝特性和設(shè)備特性的充分理解，流場分析技術(shù)起到至關(guān)重要的作用，可以從方法學(xué)上解決問題。
合成生物學(xué)發(fā)展方向：工藝工程裝備一體化
如今，合成生物學(xué)已經(jīng)成為了沃美生物業(yè)績快速增長的新型業(yè)務(wù)板塊，其主要發(fā)展方向是“工藝-工程-裝備一體化”。未來五年，沃美生物仍將繼續(xù)深耕生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈上游環(huán)節(jié)，不僅提供工藝開發(fā)過程的全流程裝備，還將為用戶提供工程設(shè)計以及合成生物CDMO服務(wù)?！半m然今年的合成生物學(xué)市場變得更加‘理性’，但整體來說仍然十分樂觀。我認為，合成生物學(xué)的繁榮不止50年，由于合成生物學(xué)技術(shù)發(fā)展很快，合成生物企業(yè)需要將產(chǎn)品快速落地并產(chǎn)生效益才能有未來，否則很容易被市場淘汰。在企業(yè)快速發(fā)展的過程中，不僅需要政府的大力支持，同時也離不開我們這種合成生物學(xué)的上游企業(yè)，希望我們能做好上游繁榮，并通過上游繁榮來支撐下游的發(fā)展?！?br>
據(jù)悉，除了與華東理工大學(xué)建立的華東理工大學(xué)&沃鈦思智能制造和過程控制聯(lián)合技術(shù)創(chuàng)新轉(zhuǎn)移中心以外，沃美生物也與華東理工大學(xué)合作建立了合成生物聯(lián)合技術(shù)創(chuàng)新轉(zhuǎn)移中心，主要側(cè)重于合成生物關(guān)鍵技術(shù)研究及科研成果的快速產(chǎn)業(yè)化。
談及未來的發(fā)展策略，滕博士表示，一方面持續(xù)加大自身的研發(fā)投入，增強自我造血功能，另一方面將繼續(xù)深化與華東理工大學(xué)、華中科技大學(xué)、四川農(nóng)業(yè)大學(xué)、蘇州工學(xué)院等高等學(xué)府的合作，通過校企合作的方式加速科研成果產(chǎn)業(yè)化，最終實現(xiàn)雙贏乃至多贏的局面。此外，沃美生物還在積極參與國家和地方在生物醫(yī)藥、合成生物、生物制造等領(lǐng)域的布局，將自身的發(fā)展融入到國家戰(zhàn)略發(fā)展中。
沃美生物總經(jīng)理滕小锘博士
